La Conception des Medicaments
A partir du mécanisme d'action du médicament pour une maladie donnée Lorsque le processus de la maladie est connu et que les molécules cibles ont été identifiées, le médicament est conçu pour interagir spécifiquement avec la molécule cible de façon à perturber le cours de la maladie. Les principaux sites d'actions sont: 1)Enzymes - où de nouvelles molécules sont fabriquées dans les tissus; 2)Récepteurs où des messagers circulent - par exemple: les amines biogénique et les peptides, agissent pour altérer l'activité cellulaire; 3)Systèmes de transport - ceci permet l'accès sélectif à travers les membranes à l'intérieur et hors de la cellule, par exemple: les canaux ioniques, les molécules de transports; 4) Replication cellulaire et synthèse de protéine - ADN et ARN; 5) Sites de stockage où les molécules sont gardées sous forme inactive pour une utilisation ultérieure, par ex. les neurones.
A partir de tirages aléatoires("Screening") Plusieurs centaines de milliers de composés chimiques synthétiques sont contenus dans une banque de données et sont échantillonnés sur la base d'un effet désiré. Par exemple, pour le cancer, l'exemple type est celui du taxol, qui a été identifié à partir de source marine .Cette approche n'est pas nécessairement idéale car elle nécessite une procédure d'échantillonnage appropriée.Lorsque des composés chimiques ont été sélectionnés, ils ne peuvent pas être testés directement sur les humains.De nos jours, les échantillons initiaux qui ont été sélectionnés sont le plus souvent le résultat de tests in vitro faits pour une activité précise. Cette méthodologie se nomme échantillonnage ciblé "targeted screening". Ultérieurement, des tests in vivo sont faits sur des animaux pour une deuxième phase de contrôle. Ces animaux sont utilisés comme modèle de la maladie à étudier. ....Limites: car si durant le premier dépistage on ne sélectionne pas par rapport à l'activité désirée, une structure potentiellement active sera considérée inactive et par conséquent ne sera pas découverte. L'échantillonnage du deuxième type peut comporter aussi des problèmes. Le modèle animal peut ne pas refléter exactement les symptômes de la même maladie que chez l'humain. De plus, les médicaments absorbés peuvent être métabolisés en des composés différents chez l'animal avant qu'ils n'atteignent leur cible. Ils peuvent aussi ne pas être absorbés et distribués de la même façon que chez l'humain. La nature aléatoire de l'échantillonnage peut comporter des répétitions et s'étaler dans le temps. ...Inconvénient; les composés chimiques découverts par cette approche n'ont pas nécessairement la structure optimale désirée pour accomplir des processus biologiques. Ceci conduit à l'administration de plus grandes quantités de médicaments que la concentration biologique, entrainant ainsi des effets secondaires indésirables. ...Avantage; il n'est pas nécessaire de connaitre la structure du médicament recherché. De plus il n'est pas nécessaire de connaitre la structure du récepteur sur lequel le médicament agira. Le nombre de composés testés qui donneront une nouvelle entité thérapeutique a été historiquement de l'ordre de 10 000 composés testés pour un approuvé. Durant la dernière décennie, avec des échantillonnages plus rapides, efficaces, et coûteux qui produisent une information plus directe concernant l'interaction des ligands ( et substrats) avec leurs cibles moléculaires, ce nombre a été réduit à 3 000 - 5 000 testés pour une drogue approuvée, ce qui est toujours un nombre relativement grand car il doit être factorisé en termes de coût impliqué dans le type d'échantillonnage plus sophistiqué. [24]. Suite à ces coûts élevés, l'industrie a investi dans un nombre de technologies différentes afin de permettre une meilleure quantification des paramètres gouvernants l'interaction récepteur-ligand/enzyme-substrat et qui devraient théoriquement avoir le potentiel de réduire le nombre de composés qui doivent être fait afin d'identifier un LEAD. Ce à quoi on s'attend ultérieurement est, qu'avec la connaissance de la structure tridimensionnelle de la cible de la drogue, l'information de la séquence acide aminé impliquée dans la reconnaissance d'un ligand, et la connaissance des caractéristiques structurales et structure-activité de ce ligand, il sera possible de conceptualiser et d'évaluer des entités chimiques sur l'écran d'un ordinateur. De cette façon on pourra limiter l'effort synthétique à un nombre pratique de composés sélectionnés. Parmi les technologies qui ont recu les supports les plus enthousiastes de l'industrie se trouvent: i) la biologie moléculaire, ii) la cristallographie aux RX, iii) la résonnance magnétique nucléaire(RMN) et iv) la chimie théorique fait sur ordinateur (CMAO). Dans les pages qui suivent nous allons décrire ces nouvelles méthodes appliquées à la découverte de médicaments. Lorsque les méthodes de chimie sur ordinateur seront suffisamment développées, on pourrait s'attendre à ce qu'elles surclassent dans certains cas les résultats obtenus par l'expérience. Par exemple, la cristallographie aux RX caractérise des structures dont les meilleures résolutions sont de 1.8 à 2.0 Å, tandis que les méthodes quantiques appliquées à des petits systèmes prédisent des structures dans les centièmes de Å par rapport à celles expérimentales.
A partir du "Lead"Lorsqu'un composé actif de base (LEAD) a été identifié et sa structure chimique déterminée, on peut améliorer l'activité et/ou réduire les effets secondaires en modifiant sa structure chimique de base. Avec cette approche il est nécessaire de connaitre la structure du composé considéré, mais pas nécessairement celle du récepteur. Comme dans le cas de l'échantillonnage (screening), le processus de modifications est basé sur des essais et des erreurs. Puisqu'ici on risque d'avoir plus d'informations, on aurait une plus grande probabilité de succès dans la découverte d'un nouveau médicament par rapport à une approche totalement aléatoire. Cette approche comporte aussi des limites qui proviennent du fait qu'on utilise un seul LEAD comme composé de base pour la conception rationnelle d'autres médicaments. Si le LEAD initial ne génère pas le médicament désiré on doit recommencer le processus et trouver un nouveau composé LEAD. La conception rationnelle d'inhibiteurs d'enzymes peut être poursuivie sans la connaissance au préalable de la structure de l'enzyme cible. Par exemple, dans le développement des inhibiteurs de la protéase, on a caractérisé les spécificités de son substrat et à partir de celui-ci, on a synthétisé des peptides qui avaient des caractéristiques similaires mais en modifiant le lien amide hydrolysable par un isostère ou un remplacement non réactif (cette approche se nomme conception de médicaments basée sur le substrat (Substrate Based Drug Design). Les peptides sont subséquemment optimisés par des modifications apportées aux chaines latérales ou au squelette de base. On retrouve cette approche lors de la synthèse des inhibiteurs de la renine [25] et de la protéase du VIH-1 [26]. Le défi qui reste à surmonter dans le cas des inhibiteurs peptidomimétiques est de modifier ceux-ci pour qu'ils puissent être absorbés oralement et qu'ils ne se décomposent pas rapidement, car leur demi-vie reste courte (ce processus est appelé l'enrobage pharmaceutique). Il faut alors trouver des inhibiteurs de type nonpeptidique [27] ou des analogues d'état de transition.
A partir de la structure (Structure based drug design) Définition de l'effecteur Un effecteur est une molécule qui peut occuper le site actif d'une molécule cible. Il peut être un substrat, un inhibiteur compétitif ou tout autre produit [29]. Les effecteurs et leurs cibles interagissent de la même façon qu'une clé dans une serrure. Ceci se décrit par une interaction physique complémentaire [32]. On peut alors déterminer la forme des surfaces de contact mutuelles de chacun par la connaissance de la conformation tridimensionnelle de la portion active d'une seule des deux molécules. L'effecteur naturel s'emboite dans le site actif de l'enzyme ou dans le site de liaison du récepteur, de manière à maximiser la complémentarité des deux molécules. Cette complémentarité implique non seulement la forme mais aussi l'intéraction des régions chargées, les liens hydrogène, les interactions hydrophyliques, lipophiliques, électrostatiques, dipolaires, etc. L'interaction entre l'effecteur et le récepteur est si complexe qu'on doit nécessairement connaitre la structure du complexe enzyme-ligand si on veut concevoir de façon plus complète des médicaments qui bloqueront la réaction spécifique du site actif. C'est ici que se dessine l'avenir de la chimie sur ordinateur. Tous les défis qui sont à relever se situent au niveau de la compréhension intégrale de ces interactions. L'hypothèse de base sur laquelle reposent les efforts actuels est que notre compréhension des interactions moléculaires est suffisamment avancée pour que de nouveaux composés soient proposés et optimisés. Une question apparentée est de savoir si la plasticité moléculaire et les effets de "fit induits" [33] compromettent ces modèles de "lock and key" [34]. Malgré ces questions, le design basé sur la structure a été stimulé par les dévelopements rapides dans la détermination des structures moléculaires et par les ressources d'ordinateurs. Cette approche est maintenant testée comme nouvelle méthode pour la jeune génération des composés pharmaceutiques [35]. Dans la section qui suit nous présentons quelques unes de ces techniques qui sont aujourd'hui indispensables pour la recherche de nouveaux agents thérapeutiques.
- Synthèse combinatoire
L'évaluation rapide d'un grand nombre de molécules potentiellement actives biologiquement
( screening pharmaceutique ) a conduit à développer un nouveau mode de synthèse chimique.
Ainsi la production d' une " bibliothèque chimique " de molécules semblables est réalisée
à partir d'un substrat fixé sur un polymère insoluble ( chips de silice, surface de bactériophages ).
Ce substrat est alors transformé par différentes réactions chimiques ( combinaisons ).
L'avantage de cette technique de synthèse divergente réside en ce que la molécule visée
( et ces intermédiaires ) reste toujours fixée au polymère et son isolement du milieu réactionnel
est obtenu par simple filtration.
(SOMMAIRE)